随后公元24年,青州兵西入函谷关。刘玄派定国上公王匡﹑襄邑王成丹﹑抗威将军刘均及诸将,分据河东﹑弘农以拒之。
赤眉军人多,王匡等莫能当。刘秀估计长安将来必为赤眉所破,想乘机夺取关中。刘秀知邓禹沉深有大度,拜邓禹为前将军,行王事,率精兵二万前往,并令其自选偏裨以下的人与其同去,邓禹以韩歆为军师,李文﹑李春﹑程虑为祭酒,冯愔为积弩将军,樊崇为骁骑将军,宗歆为车骑将军,邓寻为建威将军,耿欣为赤眉将军,左于为军师将军,引兵西进。
公元25年正月,邓禹率军越太行山,出箕关进取河东。河东都尉闭关拒守,经战十日,大破守军,夺获大批军资粮秣。继而又率军围安邑,但数月未能攻下。更始大将军樊参率数万人,渡大阳欲攻邓禹,邓禹派诸将在解南迎战,大破敌军,斩樊参。于是王匡﹑成丹﹑刘均等合军十余万,共击邓禹。初战,邓禹失利,樊崇战死。
天黑后双方停战,军师韩歆和诸将见气势已挫,都主张乘夜退走,邓禹不从,认为王匡之军虽多,但势不强。第二天利用王匡停止进攻之机,重新组织队伍,调整部署。第三天清晨,王匡尽出其军攻打邓禹,邓禹令军中不得妄动,严阵以待,坚守不出。待王匡军至营前,猝然击鼓,全师猛扑,大破王匡军。王匡军至等皆弃军而逃,邓禹率轻骑急追,俘刘均及河东太守杨宝﹑持节中郎将弭强,将其斩杀,收得节六,印绶五百,兵器不可胜数,遂定河东。
同月,刘秀已在鄗邑即帝位,派使者持节拜邓禹为大司徒。并说:“诏令前将军邓禹:深执忠孝,与朕运筹帷幄之中,决胜千里之外。
孔子说过:‘自从我有了颜回,弟子们日益亲密。’斩将破军,平定山西,功勋尤著。如果百姓不亲,缺少五常的训导,你作为司徒,应对百姓施行五常的教化,五常的教化在于宽厚。今派遣奉车都尉授你印绶,封为酂侯,食邑万户。”邓禹这时只有二十四岁。
河东既定,邓禹又率得胜之师于汾阴渡河,入夏阳。更始中郎将左辅都尉公乘歙,带其部众十万,与左冯翊兵共同拒邓禹于衙县,邓禹再次将其攻破赶走,而赤眉军就进入长安。这时三辅的军队接连覆败,赤眉军所过之处残暴掠夺,百姓不知所归。听说邓禹每每乘胜独克而部队纪律严明,于是都望风携老扶幼迎接邓禹军队,归从的日以千数,人众号称百万。邓禹每到之处,常停车住节,慰劳问好,父老童稚,白发垂髻,挤满在他车下,莫不感激欢乐,于是邓禹名震关西。刘秀非常高兴,几次写信赞扬他。
邓禹部众皆劝入关,直接进攻长安。但邓禹却取持重态度,不欲速进,便对众将说“:不然,现在某部众虽多,但能打仗的却少,前面没有可依赖的积蓄,后面也没有可供转运的资财。赤眉军刚刚攻取长安,财富充实,士气锐不可挡。然而盗贼群居,无整天的打算,财谷虽多,变故万端,哪能坚守下去呢?上郡、北地、安定三郡,地广人稀,谷米牲畜多,我们暂时整军北道,就粮养士,以观察赤眉军的弱点,才可以设法进攻他们哩!”